1998年到2014年阿尔兹海默症药物研发分布
基于这一假设，各大制药巨头投入了数十亿美元，企图研发出治疗阿尔兹海默症的药物。然而，据统计（如上图所示），仅在1998到2015年之间，各大药企共推出了123种治疗阿尔兹海默症的药物(1)，仅有三种药物加一种联合治疗方案先后获得FDA的上市批准。然而，无一例外，这123种药物没有一种能够治愈阿尔兹海默症，甚至连延缓疾病进程都做不到。即使是获得FDA批准的治疗方案，也仅起到缓解部分症状的作用。
一直以来，辉瑞/强生的和礼来的被业界寄予厚望，2014年它们的失败，在业界引起了极大的震动。人们对「β淀粉样蛋白理论」的信心开始动摇。
如果仔细的翻看一下针对β淀粉样蛋白药物的临床试验，不难发现，在2015年之前，没有一款新药可以延缓阿尔兹海默症发病的进程，但是大部分药物都可以成功的减少大脑中的β淀粉样蛋白。正是由于学界将「阿尔兹海默症是由β淀粉样蛋白导致的」，这一假设奉为圭臬。才导致药企将减少大脑中β淀粉样蛋白作为主要研发目标。当药企在临床中看到β淀粉样蛋白减少时，就以为自己胜券在握。这才导致了大批新药死在了临床III期。
峰回路转
就在阿尔兹海默症治疗领域哀鸿遍野的时候。百健（）于2015年3月宣布了一项重要的临床研究成果。百健的（也称）在临床1b期结果显示，能够降低前驱期或轻微阿尔茨海默病患者的淀粉样蛋白斑，还可以延缓认知功能的下降。
按衡量认知的临床痴呆综合汇总评定量表（CDR-SB，评分越高病情越严重）测算，可以将患者一年内的平均评分降低71%。在试验之前，临床分析师对的期望是，能够将评分降低20%-30%。
百健首席医疗官AlfredSandrock称，「这是有史以来第一款能够减少阿尔茨海默症患者大脑中β淀粉样蛋白，并同时延缓患者发病进程的药物。」百健表示，公司已经基于这项试验的结果，为Aducanumab启动了两项3期试验项目，目前招募工作已经启动。
在百健的临床研究中，他们将治疗的时期又提前到了前驱期，此时患者还没有明显的症状。实际上有研究表明，β淀粉样蛋白在症状出现的30年之前(3)，就已经开始富集了。这也是为什么治疗有临床表现的患者总是徒劳的。当患者出现早期症状的时候，本质上疾病已经发展到晚期了。
而此次百健的临床研究数据无疑给罗氏等公司带来了希望。罗氏表示，虽然百健的临床研究仍处于早期阶段，但是Aducanumab的临床表现佐证了目前科学家关于β淀粉样蛋白导致阿尔兹海默症的假说。罗氏在详细考察了Aducanumab的研究数据后，表示将重新审视已经惨遭失败的Gantenerumab和Crenezumab。
不知道礼来是不是从百健的临床研究中获得启发，尽管Solanezumab的临床试验没有抵达主要终点，但礼来还是根据阿尔茨海默病认知评估量表（Alzheimer’sDiseaseAssessmentScale-cognitivesubscale，ADAS-cog），重新分析了部分轻度患者的试验结果，数据显示Solanezumab能够将认知能力下降速度减缓34%，相比安慰剂组具有统计学显著性(6)，这些数据提振了礼来继续研发这个药物的热情。2015年7月，礼来在华盛顿举行的阿尔茨海默氏症协会国际会议（AAIC）上，公布了Solanezumab的这一最新试验数据分析结果。礼来的好消息，给快要丧失信心的制药界又打一剂强心针。
在双重利好的刺激下，2015年罗氏又携Gantenerumab重新杀回阿尔兹海默症临床III期试验，礼来也带着Solanezumab回到临床III期战场。如此看来，2015年会成为「β淀粉样蛋白理论」大逆转的一年。阿尔兹海默症这个「大坑」即将被填平了。
另辟蹊径
让我们再将镜头推到1906年，那一年德国医生AloisAlzheimer在一个因痴呆症死亡的女性大脑中发现了异样，她的大脑组织中布满斑块并纠结在一起。从此，这个疾病就以这个科学家的名字命名了。直到1960年代，英国科学家MartinRoth才发现痴呆程度与斑块和神经纠结程度有关。
二十年之后，澳大利亚的一个叫ClaudeWischik的一个年轻人跨越重洋，来到Roth位于剑桥大学的实验室，开始探索困扰学界几十年的问题，「究竟是什么导致了阿尔兹海默症？」阿尔兹海默症的研究速度之所以如此缓慢，原因之一是研究材料实在太难获取，Wischik花了十余年的时间才收集了300颗大脑；另一个是缺乏活体成像技术。
现执教于英国阿伯丁大学的ClaudeWischik教授
1988年，Wischik和小伙伴们一起从阿尔兹海默症患者大脑的斑块中分离出Tau蛋白(7)，首次证明Tau蛋白可能是导致痴呆的原因。这在当时可是个爆炸性新闻。然而，这一发现并没有让Wischik高兴多久。1990年左右，一个叫做β淀粉样蛋白的物质也窜了出来，并迅速取得了一个有影响力学术团体的信任。因为在阿尔兹海默症患者体内发现几个基因突变，这些基因突变会导致β淀粉样蛋白在大脑聚集，研究人员认为这才是导致阿尔兹海默症的原因。
与Wischik发现的Tau蛋白相比，β淀粉样蛋白的解释力显然更胜一筹。因此，在一批学术大牛的倡导下，「β淀粉样蛋白假说」顺势而起。不必说，支持β淀粉样蛋白研究的经费肯定堆积如山，大量的优秀研究人员也开始紧随前人的脚步。Tau蛋白就这样被无情的冷落了，没有太多经费，发不了顶级期刊。从下图不难看出，Tau蛋白的研究积累要落后于β淀粉样蛋白15年之久。
近30年β淀粉样蛋白（蓝色曲线）和Tau蛋白（橘红色曲线）研究论文发表情况，不难看出β淀粉样蛋白科研积累领先Tau蛋白15年左右
Wischik就在将β淀粉样蛋白奉为圭臬的背景下，默默地开展Tau蛋白的研究。他们研发Tau蛋白的抗体，克隆Tau蛋白基因，分析Tau蛋白含量与阿尔兹海默症之间的关系，还找到了可以降解Tau蛋白的第一个化学物质亚甲基蓝（Methylthioniniumchloride，MTC）。
进入21世纪之后，Wischik认识是时候准备市场化了。但是由于欧美资本家感兴趣的是β淀粉样蛋白，不是Tau，所以Wischik只能从其他地方找投资人。最终在他儿子同学的父亲，一个新加坡的医生的资助下，TauRxTherapeutics终于在新加坡落地了。
前期的动物试验等准备就绪之后，2004年TauRx启动了一个小型的临床II期试验。2008年，TauRx的临床II期试验显示，服用药物之后轻度和中度阿尔兹海默症患者发病的速度竟下降了87%(8)，确切的说这是第一个延缓阿尔兹海默症发病速度的药物，整整领先了针对β淀粉样蛋白的药物7年之久。尽管当时针对β淀粉样蛋白的药物临床都是失败的，但是学术界对于Tau蛋白还是一片质疑，而且他们表示会在β淀粉样蛋白这条路上一直走下去，直到成功。事实证明，学界对β淀粉样蛋白是真爱，从前面研发的经历就可见一斑。谁在乎Tau蛋白呢！
Wischik默默地带领自己的团队，根据临床试验的反馈，不停的迭代自己的药物。现在TauRx的第二代药物已经出来了，它叫LMTX。2012年，获得FDA的批准后，TauRx一口气开展三个针对Tau蛋白的大型临床III期试验。
LMTX及它「前辈」的惊人之处在于：①患者发病的速度竟下降了87%；②这些患者是轻度和中度患者。这两条都明显优于针对β淀粉样蛋白的药物。实际上，也有研究证明，Tau蛋白是在患者表现出临床症状的15年之前开始增加的(3)。这也是前不久华盛顿大学研究团队发现β淀粉样蛋白不具备区分患者和非患者的原因所在(9)。
左面四个图为大脑中β淀粉样蛋白成像，健康人与患者差异并不大；右面四个图为大脑中Tau蛋白成像，能够很好的区分健康人和患者
也是出于这个原因。2014年，中国第三军医大学大坪医院神经内科主任王延江教授受到NatureReviewsNeurology杂志邀请(10)，对Bapineuzumab和Solanezumab的失败加以述评。王教授在文章中提到，我们应该明白，针对不同时期的阿尔兹海默症，或许应该采用不同的靶点。
此时，β淀粉样蛋白阵营的药企已经尝够了失败的滋味，然而由于这个领域存在巨大的诱惑，他们仍旧死死抓住β淀粉样蛋白不放。但是在巨大的利益面前做出一定的妥协肯定是划得来的，于是，从2012年起，可以看到一些制药巨头开始高歌猛进的与Tau阵营的企业展开合作。
从2012年开始，各大药企开始进军针对Tau蛋白的药物领域
2013年9月，在世界阿尔茨海默病日到来之前，TauRx公司宣布，LMTX用于300多例轻度至中度阿尔茨海默病患者的全球性III期临床研究取得了具有里程碑意义的积极结果。根据阿尔茨海默症药物临床周期推算，今年下半年，TauRx的III期结果便会公之于众。
今年6月的头几天，成立于2003年的ACImmune宣布要启动IPO计划了。
壮志雄心
随着研究的逐渐深入，越来越多的人开始接受，β淀粉样蛋白是导致阿尔兹海默症的「星星之火」，一旦形成一定的规模，继发于β淀粉样蛋白的一系列病理过程（如炎症、Tau蛋白过度磷酸化等）便会出现，此时将形成自身恶性循环，再与开始的「星星之火」没有干系。
明了了这些之后，我们就会逐渐清晰阿尔兹海默症的发病原因（尽管现在还不知道），逐渐知道啥时候该预防和用什么药预防，啥时候该治疗和用啥药治疗。
去年12月22日，美国前国务卿希拉里·克林顿发布了一项关于阿尔兹海默症的研究计划，在接下来的十年里，每年资助20亿美元的研究经费，确保在2026年之前研发出阿尔兹海默症的治疗甚至是治愈方法。
尽管有不少人认为希拉里此举太激进，但是我们不得不承认，由于制药巨头不惜一切代价的巨额投入，我们在最近15年发现了关于阿尔兹海默症95%的知识。这至少从一个角度说明，阿尔兹海默症的治疗是预算的问题，不是知识的问题。
更何况，现在我们已经有了百健的Aducanumab和TauRx的LMTX，再加上美国政府的200亿美元和10年时间，应该没有干不成的事。
掐指一算，还好，如果我不幸患病，应该能用上药。
参考资料：
【1】MovementAsI.2015.ResearchingAlzheimer’sMedicines：SetbacksandSteppingStonesSummer2015.PhMRA
【2】QianX，HamadB，Dias-LalcacaG.2015.TheAlzheimerdiseasemarket.NatRevDrugDiscovadvanceonlinepublication
【3】MastersCL，BatemanR，BlennowK，RoweCC，SperlingRA，CummingsJL.2015.Alzheimer’sdisease.NatureReviewsDiseasePrimers：15056
【4】SallowayS，SperlingR，FoxNC，BlennowK，KlunkW，etal.2014.TwoPhase3TrialsofBapineuzumabinMild-to-ModerateAlzheimer’sDisease.NewEnglandJournalofMedicine370：322-33
【5】DoodyRS，ThomasRG，FarlowM，IwatsuboT，VellasB，etal.2014.Phase3TrialsofSolanezumabforMild-to-ModerateAlzheimer’sDisease.NewEnglandJournalofMedicine370：311-21
【6】SiemersER，SundellKL，CarlsonC，CaseM，SethuramanG，etal.2016.Phase3solanezumabtrials：SecondaryoutcomesinmildAlzheimer’sdiseasepatients.Alzheimer’sDementia：TheJournaloftheAlzheimer’sAssociation12：110-20
【7】WischikCM，NovakM，EdwardsPC，KlugA，TichelaarW，CrowtherRA.1988.StructuralcharacterizationofthecoreofthepairedhelicalfilamentofAlzheimerdisease.ProceedingsoftheNationalAcademyofSciences85：4884-8
【8】WischikCM，StaffRT，WischikDJ，BenthamP，MurrayAD，etal.2015.Tauaggregationinhibitortherapy：anexploratoryphase2studyinmildormoderateAlzheimer’sdisease.JournalofAlzheimer’sDisease44：705-20
【9】BrierMR，GordonB，FriedrichsenK，McCarthyJ，SternA，etal.2016.TauandAβimaging，CSFmeasures，andcognitioninAlzheimer’sdisease.ScienceTranslationalMedicine8：338ra66-ra66
【10】WangY-J.2014.Alzheimerdisease：LessonsfromimmunotherapyforAlzheimerdisease.NatRevNeurol10：188-9
发表评论